电影《我不是药神》中，有一段老太太与警察的对话让人泪目，「我不想死，我想活着。」这句话道出的，是癌症患者对生的渴望，更是他们将靶向药视为唯一救命稻草的无助和辛酸。
的确，靶向药的出现给癌症患者带来新的希望。此类药物针对癌细胞上特定的靶点，如某些特有的基因突变。但对于一些癌种而言，靶向治疗仍然是一片空白，在已检测到的基因突变中，仍然没有可以精准治疗的靶向药物上市。广谱抗癌药的出现，为这部分癌症患者带来了生存下去的希望！随着首个广谱抗癌药物——Vitrakvi ®（拉罗替尼，larotrectinib）在美国获批上市，让“钻石”靶点基因——NTRK迅速火遍癌友圈，开启了泛癌种治疗的新纪元，这也让“一把钥匙开几把锁甚至多把锁”得以实现。作为全球首个不分肿瘤来源用于初始治疗的靶向药，拉罗替尼于2018年11月26日被FDA批准上市，用于成人和小儿具有神经营养受体酪氨酸激酶（NTRK）基因融合的实体瘤治疗。
就在4月13日，我国的癌友们苦等了3年多的“传奇”抗癌药拉罗替尼（larotrectinib，硫酸拉罗替尼，商品名：Vitrakvi）终于获得中国国家药监局（NMPA）的批准上市，用于治疗携带NTRK融合基因的实体瘤成人和儿童患者。这表明，中国癌友们迎来了全球首款专为NTRK基因融合癌症患者设计的口服TRK抑制剂。据无癌家园之前的报道显示，这款“治愈系”抗癌药在2021年5月20日就已在国内递交上市申请并获受理，时隔近1年，这款抗癌药终于与国内的癌症患者见面，真的是可喜可贺！
客观缓解率达75%！“传奇”抗癌药拉罗替尼横扫21类癌种！
拉罗替尼的获批在肿瘤治疗史上是一个振奋人心的里程碑。
其2018年获批的临床数据让人印象深刻：在TRK融合癌患者的临床试验中，入组的55例患者，拉罗替尼的客观缓解率高达75％，其中22％的患者完全缓解。当然这个有效率还在后续的研究中不断刷新，并且这款药物是不区分肿瘤来源的，也就是说不管是肿瘤出现在什么难治的部位，也不管是不是出现了转移，只要存在NTRK（1/2/3）融合，都可以使用这款药物，临床数据已经证实对17种实体肿瘤有效，其中常见的肺癌的客观缓解率75%，甲状腺癌和纤维肉瘤高达100%！在2021年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的拉罗替尼最新的研究中，患者的肿瘤类型从17种增加至21种。此次数据来源于拉罗替尼治疗的非原发性中枢神经系统NTRK融合癌症患者的3项临床试验。截止到2020年7月20日，218例患者接受拉罗替尼治疗，其中206例可评估疗效。这21种不同的肿瘤类型，几乎覆盖了所有的实体肿瘤类型，如软组织肉瘤、唾液腺癌、婴儿纤维肉瘤、甲状腺、肺、黑素瘤、结肠、胃肠道间质瘤（GIST）、乳腺癌、骨肉瘤、胆管癌、原发性未知癌、先天性中胚层肾癌、阑尾和胰腺癌。患者接受过大量预治疗，45%的患者既往接受过≥2线的全身治疗，27%的患者既往未接受过全身治疗。其中，完全缓解45例，部分缓解109例，疾病稳定33例，疾病进展13例；完全缓解率为22%，客观缓解率高达75%。19例患者在基线时有脑转移，其中15例可评价疗效。脑转移患者的客观缓解率为73%（11例PR、2例SD和2例PD）。对于肺癌，来自预先治疗的成年患者（之前接受过三种治疗的中位数）的更新数据表明，拉罗替尼具有活性，并能够提供快速和持久的反应，具有持续的生存益处和良好的长期安全性。在15例可评估患者中，客观缓解率为 73%，而 8 例中枢神经系统转移患者的客观缓解率为63%。此外，在 33 例患有原发性中枢神经系统肿瘤的儿童和成人患者中评估了拉罗替尼：客观缓解率为30%，28例（82%）可测量疾病患者的肿瘤体积缩小。24周疾病控制率为73%，中位无进展生存期为18.3个月。截止到目前已发现NTRK融合存在于超过25类癌症中，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌、甲状腺癌等，成人和儿童患者都可以使用。
除了拉罗替尼外，目前全球对于NTRK药物的研发正在如火如荼地进行中，给更多患者带来新希望！无癌家园特地为各位癌友们整理了目前正在招募的NTRK抑制剂的信息，希望给各位急于寻医问药的患者更多的治疗选择！
接下来，无癌家园小编就带领各位癌友们盘点下拉罗替尼是如何在各大癌种中显示出惊人效果的！
“切不掉”的罕见癌症，使用拉罗替尼后仅4天病灶迅速缩小
在2019年的美国癌症研究协会（AACR）年会上，Keith Taggart作为幸存者讲述了他通过Larotrectinib （拉罗替尼）治疗后过上健康长寿生活的经历。2014年10月，61岁的Keith Taggart的脸颊上出现了一个豌豆大小的肿块，去口腔医院做完活检后，最终被确诊为唾液腺瘤。这种类型的癌症极为罕见，占所有癌症的比例不到1%。通常会出现下巴和脸颊无痛的小肿块，或面部肌肉疼痛或麻木。手术是Keith最好的选择，然而他仿佛遭受魔咒一样，每次从手术中恢复，肿瘤又会重新卷土重来。由于肿瘤的发展速度超乎想象，手术已经无法及时清除，在一次全身扫描后，他的肿瘤甚至已经侵袭到肺、肝、肾等重要器官。不幸的是，医生告诉他目前第一治疗选择是化疗，但是最多只能活三四个星期。他的第二选择是参加Larotrectinib(最初代号为LOXO-101)的靶向药临床试验。令人欣喜的是，这款药使用4天后就起到了显著的疗效，Keith的颈部、面部和胸部的肿瘤缩小了大半，以至于已经摸不到了。1个月后的CT扫描显示，除了一个肿瘤外，其他所有肿瘤都消失了，仅剩的那个缩小了65%。目前，Keith已经无癌6年了，不仅重回正常生活，并且生活质量很好。
甲状腺癌：年仅5岁，抗癌3年，拉罗替尼让他“重获新生”
阿什顿5岁时被确诊为4期甲状腺癌，年幼的他接受过手术治疗、放射性碘治疗。但是不幸的是，2017年他用尽了所有的治疗方法，癌症还是扩散到他的肺部、颈部及胸部淋巴结，尽管经历了两轮积极的放射性碘治疗，癌症仍持续存在。他的肺功能受损，需要持续的氧气支持。
直到他的母亲接到电话通知阿什顿的肿瘤样本中含有NTRK基因融合体，能够与西雅图的临床试验相匹配。他从7月份开始使用该药，就在2个月内，大部分的肿瘤已消失——影像学检查的结果还剩下一些很小的斑点，直到8个月后，阿什顿肺部的肿瘤几乎消失了。他不再需要氧气瓶，已经能够和朋友们一起跑步、一起踢足球。
莫菲特癌症中心的儿科肿瘤学家达蒙·里德博士说：“当发现具有这种药物靶向突变的患者时，拉罗替尼几乎每次都会有神奇的疗效。这可以为像阿什顿这样的数千人提供新的希望。”软组织肉瘤：天生患肿瘤，用药2个月后，惊人地缩小78%
5岁的康纳出生时右膝下方有一个6厘米的肿瘤，被带到医院后活检显示纺锤状细胞肿瘤，这种肿瘤具有肌纤维瘤病（一种罕见的良性肿瘤）和婴儿纤维肉瘤（一种罕见的癌性肿瘤）的特征。医生在康纳7周大的时候就开始化学治疗，并且持续了一年。然而化疗仅仅只能缩小一点肿瘤，当停止后肿瘤又再次生长。医生不得已尽可能多地切除肿瘤，但是手术解决方案存在风险，因为血管直接穿过肿瘤。不幸的是，手术后不久肿瘤又长大了。在化疗和手术未能阻止肿瘤生长后，霍金斯博士在一项临床试验中开始治疗康纳，该试验测试了Loxo Oncology的一种名为LOXO-101（拉罗替尼）的新药。2个月后，他的肿瘤惊人地缩小了78％，治疗4个月后的扫描显示肿瘤完全消失。在NTRK基因扩增食管癌中，拉罗替尼具有抗肿瘤活性
2020年4月份刊登在《The Oncologist》杂志上的NTRK基因扩增食管癌临床案例，以供大家参考。此名患者是一位71岁的男性，2018年12月感到吞咽障碍、伴有咳嗽、呼吸困难等症状，3个月内体重减轻20公斤，身体状况不佳，ECOG体力状况评分为3分（生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅）。患者没有酗酒、吸烟史，也未得过肿瘤，食管胃十二指肠镜检查显示在食管中断有狭窄性食管癌，CT显示双侧肺转移，超声检查和CT显示多发性肝转移。食管肿瘤活检和经超声检查控制肝活检诊断确认。经过FoundationOne CDx测试等常规组织学检查，确定患者为转移性鳞状细胞食管癌。测序结果中显示肿瘤组织中含有NTRK1基因突变，遂从2019年2月4日开始服用拉罗替尼治疗，患者接受2×100毫克的标准剂量，治疗期间未发生副作用。患者治疗前于2019年1月4日完成螺旋CT扫描，起初显示出多处肺和肝转移。在治疗后评估ECOG体力状况评分为1，并且体重增加9公斤，能够离开医院且生活自理。2019年4月17日进行的随访活检检查（食管胃十二指肠镜检查）证实了患者的食管再无肿瘤。
患者食管支架治疗前用拉罗替尼及治疗后6周食管胃十二指肠镜检查结果
重排梭形细胞肿瘤：连续治疗28天，拉罗替尼让他肿瘤持续消退
在《CASE REPORT article》杂志刊登的一则关于成人NTRK重排梭形细胞肿瘤采用拉罗替尼治疗的临床案例。这是一名患有晚期、预处理的NTRK重排梭形细胞肿瘤和肝、肺和骨转移的26岁男性接受拉罗替尼连续28天的治疗，剂量为100 mg，每天2次。治疗7天后进行的18 FDG-PET/CT 扫描显示内脏和骨病变中的肿瘤缩小。随后的评估证实了疾病部位的肿瘤持续消退。患者情况良好，并继续治疗。
左图为治疗前 PET/CT 扫描，图中显示转移灶几乎占据了整个肝脏、左肋骨和左股骨；
右图为开始采用拉罗替尼治疗7天后，PET/CT扫描显示早期肿瘤缩小
青出于蓝而胜于蓝，多款二代药、创新药不断涌现，未来可期！
在2019年6月举行的美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，一款横扫ALK/ROS1/NTRK三靶点的靶向新药Repotrectinib（瑞波替尼，TPX-0005）的数据惊艳四座。
Repotrectinib是美国Turning Point Therapeutics公司开发了一种新一代口服多靶点靶向药，对ALK、ROS1和NTRK都有抑制作用，能够克服多种对其他TKI产生抗性的基因突变，杀死携带ROS1、NTRK和ALK阳性的实体瘤。
在2019年ASCO大会上，研究者发表了其他ROS1抑制剂（TKI）与Repotrectinib治疗ROS1阳性非小细胞肺癌患者疗效的最新数据。11例可评估的ROS1阳性NSCLC 患者的总体缓解率为82％，令人兴奋的是，颅内反应率为100％，临床受益率为100％，超越目前所有的靶向药。有望成为超越上市明星产品Larotrectinib (拉罗替尼，LOXO-101)、Entrectinib (恩曲替尼, RXDX-101)的新一代广谱抗癌新星。打破儿童肿瘤药荒！只要NTRK融合突变，不同肿瘤不同年龄的癌症患者开启长生存之路
Taletrectinib（DS-6051b，国内代号AB-106）是一款由日本第一三共株式会社研发、我国葆元生物引进国内并开始进行Ⅱ期临床试验的创新药物。在此前美、日中心的Ⅰ期临床试验中，AB-106已经展现出了不错的潜力。在2018年5月的Oncotarget上公开了日本中心研究的结果，在可评估的3例克唑替尼耐药患者中1例达到部分缓解，2例患者疾病稳定，整体缓解率33.3%；9例非克唑替尼耐药患者中，1例达到完全缓解，5例达到部分缓解，整体缓解率66.7%，疾病控制率100%。研究中共纳入了5例脑转移患者，其中1例患者的颅内病灶达到了临床完全缓解。在2021年9月25日，同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授在CSCO大会上分享了Taletrectinib（AB-106）研究的最新结果，即新一代强效ROS1/NTRK抑制剂治疗ROS1阳性非小细胞肺癌II期研究（TRUST研究）初步研究结果，卓越的数据令在座各位专家感到振奋，期待这款药物早日上市，为患者带了新的选择和希望。除了上述提到的广谱抗癌药物外，目前多款针对NTRK的药物临床证实效果显著，并且都是广谱抗癌药物，对很多不同肿瘤都有效，因此需要提醒大家的是，即使是标准治疗方案失败，也可以尝试进行基因检测，一旦存在ALK、ROS1，NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，就可以尝试这些特效的广谱抗癌药。若想进行基因检测或了解更多国内外前沿癌症研究请持续关注无癌家园（400-626-9916）。目前已经上市的多款广谱抗癌药：拉罗替尼、恩曲替尼、LOXO-292等仍在国内的招募仍在进行，由国内肿瘤领域权威的几家医院率先开展。以前这些美国研发上市的抗癌新药对于国内的患者来说遥不可及，近两年随着国家的重视，加快了各类抗癌药物研发上市的审批速度，让更多国外的新药好药，也能造福国内的癌症患者。希望这类广谱抗癌药物能尽快在国内完成临床试验，顺利上市，造福患者。
参考文献
1.https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.3108
2.https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20220413111115109.html
特别提醒需要特别提醒病友们的是，临床试验并不适合极晚期的患者，比如进展期的脑转移患者，体力评分不佳或卧床不起，肝肾功能低下和贫血较严重者通常无法入组，需要提升免疫，调整身体状态后再进行评估，可以通过无癌家园营养免疫的相关专家寻求改善晚期状态的方案。此外，正在接受正规治疗的早期患者也要多关注新药进展，一旦病情进展，可以寻求新药的临床试验。
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